成本低、研发周期短mRNA技术或带来新一轮疗法革命

mRNA可以被开发成疫苗或药物，应用于预防传染病、肿瘤免疫治疗、蛋白替代疗法以及基因编辑治疗遗传性疾病。我国生物医药企业通过自主、合作研发的方式，进行mRNA疫苗及相关产业链布局，涵盖新型冠状病毒、带状疱疹、狂犬病、流感、结核、肿瘤等疫苗及药物研发。

全球新冠肺炎疫情让mRNA新冠疫苗大放异彩，与此同时对mRNA技术的研究成为炙手可热的“明星领域”。其实在2020年mRNA新冠疫苗问世之前，mRNA技术已经在很多医疗领域有着广泛的应用，多款mRNA技术相关疗法、产品已进入临床阶段。

近日，百济神州（北京）生物科技有限公司（以下简称百济神州）宣布和深圳深信生物科技有限公司（以下简称深信生物）达成全球战略合作。深信生物是一家以脂质纳米颗粒（LNP）技术和mRNA药物研发为专长的科技公司，此次合作将基于深信生物创新技术平台开发mRNA产品。

mRNA具有承上启下的特殊性

“基于mRNA技术的疗法，是将体外合成的mRNA递送到人体中的特定细胞。mRNA在细胞质中被翻译成所需的蛋白质。”天津大学药学院刘子川研究员介绍。mRNA疗法通过“中心法则”在机体表达目的蛋白或抗原，从而实现治疗或免疫预防的目的。

刘子川介绍，mRNA可以被开发成疫苗或药物，应用于预防传染病、肿瘤免疫治疗、蛋白替代疗法以及基因编辑治疗遗传性疾病。在传染病防治领域，mRNA疫苗编码相关病原体的抗原，注射后可在体内表达出特异性的抗原，可同时诱导细胞免疫和体液免疫，刺激人体产生相应抗体和免疫细胞，用以预防相应病原体的侵染。而在进行肿瘤免疫药物治疗时，研究人员可以将编码肿瘤特异性抗原靶点的mRNA递送到体内，使这些肿瘤特异性抗原被翻译并呈递到免疫细胞，进而激活免疫系统，使免疫系统能特异性识别并杀伤表达这些抗原的肿瘤细胞。

“更厉害的是，mRNA理论上能够表达任何蛋白质，因此可以探索治疗几乎所有基于蛋白质的疾病，用于蛋白质替代疗法，从而达到精准治疗的目的。”刘子川介绍，蛋白替代疗法一般用于治疗罕见的单基因疾病，然而一些蛋白质体外合成困难，利用mRNA将人体变成自身蛋白质的加工厂，在理论上经济可行且高效。

mRNA之所以能成为解锁各类疾病的“万能钥匙”，主要与它在信息传递过程中承上启下的特殊位置分不开。作为遗传信息传递的中间环节，RNA是连接遗传信息和功能蛋白的桥梁，兼具信息（携带遗传信息）和功能（编码RNA转录、非编码RNA调控）特征。

首先，mRNA在细胞内翻译，无需进入细胞核，与DNA药物相比，没有整合宿主基因组的风险。利用化学修饰的核苷酸合成并富集纯化的mRNA，免疫原性低。其次，很多体外难成药的蛋白均可由mRNA在体内编码表达，且可分泌至胞外、靶向受体或循环系统。因此mRNA疗法也让部分复杂的治疗手段变得简单，可降低肿瘤疫苗、蛋白替代疗法等的实现难度。此外，mRNA技术具有产品生产速度快的优势。以mRNA疫苗为例，相比于传统疫苗，mRNA疫苗研制周期短，序列易于修改，能够快速更新迭代以针对个体化治疗。

总之，mRNA技术是一种平台型技术，可以表达多个、任意种类的蛋白，成本低、药物研发周期短。并且同一平台可以反复使用，生产不同的mRNA产品，保证了产品的质控和安全性。

新疗法走向应用有两大推手

目前mRNA疗法的研究重点由两部分组成，即可以编码特定抗原的mRNA序列和mRNA递送系统。刘子川解释，mRNA疗法是通过特定递送系统将编码目的蛋白的mRNA运送给体内细胞，在被细胞摄取之后翻译出目的蛋白，进而达到预防或治疗的目的。“这两部分的技术发展对mRNA疗法走向应用有着重要推动作用。”刘子川说。

开发mRNA药物首先遇到的难点就是未修饰的mRNA具有很强的免疫原性，不利于成药。美国宾夕法尼亚大学的两位科学家发现，把mRNA的核苷酸改造后递送到细胞里，可避免自身组织将mRNA识别为敌人，在此基础上才能开启后续mRNA成药的研究。

“mRNA需要保持稳定性，在递送的过程中不能被降解，同时还需要准确地翻译成需要的蛋白质。通过mRNA的‘加帽加尾’保护、序列优化及核酸修饰技术可提高mRNA稳定性和翻译效率。”刘子川说。但mRNA单独进入细胞内存在困难，且序列优化、核酸修饰以及“加帽加尾”对mRNA的保护作用有限，因此人们急需借助递送系统，把mRNA从细胞外递送进细胞内。

刘子川解释，递送系统与mRNA分子结合，需在全身给药时保护其在血清中不降解，从而保证mRNA可以顺利接触靶细胞，再以内含体的形式通过胞吞作用进入细胞。但内含体进入细胞质后，会被直接送至溶酶体进行分解。因此，递送系统还需在内含体被分解前，将内含体中的mRNA释放出来。mRNA进入细胞质后，会在细胞核糖体的作用下产生所需的蛋白质。

“因此决定谁来充当‘快递小哥’，走哪条路把mRNA准确送到目的地的递送系统尤为重要。这也是应用mRNA疗法的关键技术与难点。”刘子川说。科学家们对mRNA产品递送形式进行了很多尝试，包括病毒载体、细胞载体、高分子聚合物载体以及蛋白质载体等。不过脂质纳米颗粒是目前唯一实现临床应用的递送系统。三大mRNA疫苗巨头企业莫德纳（Moderna）、科威瓦克（CureVac）和拜恩泰科（BioNTech）的新冠疫苗均采用了脂质纳米颗粒技术。但目前该技术仍面临诸多挑战，例如靶向性有待提高，表达量较低等。

我国相关技术研发多点开花

在全球，mRNA技术已成为各大药企和生物技术公司积极布局的重要赛道。以莫德纳（Moderna）等为代表的国际企业，除了在传染病领域布局多种预防性疫苗，还在肿瘤治疗领域进行相关布局，包括通用型肿瘤疫苗、个性化肿瘤疫苗和肿瘤细胞因子补充。但目前，除mRNA新冠疫苗紧急上市外，其他大多处于早期阶段，mRNA研发主要处于临床I期阶段，约占总数的40%。

刘子川表示，和国外相比，我国在mRNA疫苗与药物研发方面起步较晚，在序列设计、核酸修饰技术以及递送系统平台等方面，都处于摸着石头过河的早期阶段。

面对如此竞争格局，我国生物医药企业在国家政策的大力推动下，通过自主、合作研发的方式，进行mRNA疫苗及相关产业链布局，涵盖新型冠状病毒、带状疱疹、狂犬病、流感、结核、肿瘤等疫苗及药物研发。据不完全统计，目前我国新型冠状病毒mRNA疫苗产品18个，非新冠mRNA疫苗产品40余个。

此外，国内企业基于mRNA技术疗法的研发多点开花。上海蓝鹊生物医药有限公司自主研发构建了高通量3D筛选平台，对递送系统进行深度优化，开发自主知识产权的递送系统。嘉晨西海（杭州）生物技术有限公司研发的自复制mRNA核心平台技术，可应用于包括肿瘤治疗药物、个性化肿瘤疫苗、传染病疫苗、罕见病治疗等领域；其自主研发的全球首款自复制mRNA癌症治疗药物JCXH-211已获得美国食品和药物管理局（FDA）新药临床试验（IND）批件。成都威斯津生物医药科技有限公司以人工智能技术，突破mRNA序列和递送系统两大核心技术……

作为一类全新的药物品类，mRNA药物在治疗领域的应用场景广阔，将成为生物医药的创新突破点，其未来值得期待。